腫瘤組織中近一半的細(xì)胞重量將是巨噬細(xì)胞，但在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞不能在清除腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮積極作用，但更常見(jiàn)的是通過(guò)分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護(hù)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，如何在腫瘤浸潤(rùn)區(qū)“逆轉(zhuǎn)”巨噬細(xì)胞已成為恢復(fù)免疫正常化的重要研究方向。

2016年12月，第一屆“復(fù)旦中國(guó)植物科學(xué)獎(jiǎng)”被授予美國(guó)免疫學(xué)家James Allison和日本免疫學(xué)家Tasuku。 Honjo，獎(jiǎng)勵(lì)對(duì)癌癥免疫療法的兩個(gè)杰出貢獻(xiàn)。與此同時(shí)，由于選舉平平，也引起了很多批評(píng)。無(wú)論獎(jiǎng)項(xiàng)是誰(shuí)，針對(duì)PD-1和CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抗體仍然為許多腫瘤患者帶來(lái)希望。建平教授后來(lái)提出了腫瘤免疫治療的三個(gè)原則。核心歸結(jié)為正常化和再免疫(重置)。 免疫力，這可能是未來(lái)腫瘤免疫方向的重要指標(biāo)。

事實(shí)上，無(wú)論腫瘤患者如何，在已經(jīng)研究過(guò)甚至失敗的腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)中，有許多淋巴細(xì)胞特異性殺死腫瘤細(xì)胞。遺憾的是，這些細(xì)胞似乎僅在腫瘤部位的微環(huán)境中失去功能，這也反映了腫瘤患者免疫功能正常化的重要性。腫瘤組織中近一半的細(xì)胞重量將是巨噬細(xì)胞，但在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞不能在清除腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮積極作用，但更常見(jiàn)的是通過(guò)分泌作為腫瘤中的共犯。各種抑制因子保護(hù)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，如何在腫瘤浸潤(rùn)區(qū)“逆轉(zhuǎn)”巨噬細(xì)胞已成為恢復(fù)免疫正常化的重要研究方向。

最近，關(guān)于自然的兩篇連續(xù)文章介紹了調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中恢復(fù)免疫正常化的重要作用。在小鼠腫瘤模型中，可以消除免疫抑制，并且可以通過(guò)靶向PI3Kγ來(lái)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。 Kaneda首先發(fā)現(xiàn)增加促炎基因的mRNA水平可延長(zhǎng)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(頭部 和頸部鱗狀細(xì)胞 癌，HNSCC)患者的生存。然后他們提出了一個(gè)假設(shè)，即巨噬細(xì)胞中的PI3Kγ信號(hào)可以控制免疫抑制和免疫激活的轉(zhuǎn)換(圖1)。此外，在肺癌和HNSCC腫瘤的小鼠模型中，在敲除PI3Kγ基因或使用PI3Kγ抑制劑TG100-115后，腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制。在此過(guò)程中，腫瘤部位的巨噬細(xì)胞數(shù)量沒(méi)有減少，但免疫抑制因子的分泌減少。 PI3Kγ基因沉默也證實(shí)了巨噬細(xì)胞特有的PI3Kγ信號(hào)通路的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。抑制PI3Kγ信號(hào)傳導(dǎo)途徑促進(jìn)CD8 + T細(xì)胞向腫瘤部位的遷移并增強(qiáng)其功能。在小鼠腫瘤模型中，PI3Kγ抑制劑和PD1抑制劑的組合可以延長(zhǎng)60%的雄性和90%至100%的雌性小鼠的存活。

巨噬細(xì)胞中PI3Kγ信號(hào)通路

De Henau等。發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤模型(4T1乳腺癌)中的抑制性骨髓細(xì)胞(骨髓)對(duì)PD1和CTLA4抑制劑具有抗性 Cell)比非阻力型號(hào)更多的型號(hào)(B16-F10 黑色素瘤)。發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果：PI3Kγ抑制劑IPI-549可以減少免疫抑制并增加CD8 + T細(xì)胞向腫瘤部位的遷移。然而，當(dāng)小鼠缺乏特異性T細(xì)胞時(shí)，體內(nèi)腫瘤不受抑制。因?yàn)槟[瘤部位的T細(xì)胞經(jīng)常上調(diào)PD1和 因此，CTLA4使用IPI-549抑制劑與PD1或CTLA4抑制劑的組合可顯著提高抗腫瘤效果。目前，IPI-549抑制劑正在進(jìn)行臨床I/Ib實(shí)驗(yàn)，并且有望開啟一種不同于PD1和CTLA4抑制劑的新的抗腫瘤藥物方向。更重要的是，它將為PD1和CTLA4抑制劑耐藥的患者帶來(lái)好消息。

PI3Kγ抑制劑釋放腫瘤免疫抑制模型

目前，腫瘤免疫治療極為炎熱。無(wú)論市場(chǎng)上已有的PD-1/PD-L1和CTLA4抗體，或TIM3，LAG2和其他抑制劑靶標(biāo)仍在臨床研究中，它仍然專注于特定的T細(xì)胞。通過(guò)降低抑制信號(hào)或增強(qiáng)激活信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。雖然這些方法簡(jiǎn)單粗暴，但它們可以直接去除腫瘤細(xì)胞，但它們不會(huì)使腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)正常化。在微環(huán)境中，由巨噬細(xì)胞引導(dǎo)的“叛逆者”可以進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的功能。因此，免疫正常化的重建可能是未來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的顛覆性領(lǐng)域。本文中提到的PI3Kγ抑制劑正好彌補(bǔ)了目前腫瘤免疫治療的不足，因此作為共犯的“叛逆”巨噬細(xì)胞將重返革命陣營(yíng)并繼續(xù)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。