腫瘤細胞通常以遺傳不穩定為特征，這有助于獲得產生新的潛在抗原的新突變，所述新突變引起免疫應答。因此，從腫瘤細胞中免疫介導的新獲得的抗原的治療是困難和復雜的。腫瘤細胞PD-L1的上調可以抑制效應T細胞的免疫功能，并且這種免疫效果可以通過干擾PD-1/PD-L1軸在臨床上利用。由于促炎信號是誘導PD-L1的主要生理刺激，因此致癌信號可與生理炎癥信號協同增強PD-L1的表達。盡管霍奇金淋巴瘤(HL)對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性已得到證實，但MPN中PD-1的臨床試驗仍在進行中。

與JAK2信號傳導對PD-L1表達的影響一致，黑色素瘤或其他類型癌癥中JAK1/2基因的喪失導致腫瘤對PD-1/PD-L1抑制劑的抗性，可以想象JAK2失活突變癌細胞具有存活免疫療法的優勢因為它們獨立于 JAK2 / PD-1軸的免疫反應機制具有重要的臨床意義，因此攜帶JAK2缺失突變的腫瘤患者將不會受益于PD-1/PD-L1軸抑制劑。此外，癌細胞似乎能夠通過激活致癌JAK/STAT信號傳導有效地調節細胞增殖和免疫逃逸的內在過程。臨床上，不同腫瘤中JAK2信號傳導的激活狀態可能是預測PD-1/PD-L1軸抑制劑敏感性的一種方法。 (數字 1)。在一些惡性腫瘤(多發性骨髓瘤，結腸直腸癌和非小細胞肺癌，髓母細胞癌)，致癌信號和炎癥信號，特別是干擾素-γ(IFN-γ)促進腫瘤微環境PD-L1的表達。來自不同腫瘤實體的這些數據支持炎癥和致癌信號之間的協調并維持腫瘤的免疫逃避。

除了與炎癥信號相互作用外，一些癌基因可直接影響PD-L1的表達。例如，RTK，EGFR和ALK可以通過各種機制影響PD-L1的表達，并且其他信號分子或轉錄因子也被激活。可以影響PD-L1的表達。有許多參與腫瘤細胞增殖的轉錄因子已被證明會影響PD-L1的表達，包括MYC，NF-κB，c-Jun，STATs， 2)。此外，在典型的癌癥相關事件中，轉錄因子HIF激活，P53缺失和PTEN缺失使細胞能夠應對腫瘤微環境中氧供應的減少，從而有助于降低基因組穩定性。另外的研究表明，CDK4的抑制可以通過減少泛素化和蛋白酶體降解來增加PD-L1的表達。最近的研究表明，除了PD-L1本身的表達外，PD-L1的糖基化對于維持蛋白質穩定性是必需的，并且尚不清楚致癌基因是否影響PD-L1的糖基化。 PD-1/DL-L1軸只是許多腫瘤逃避免疫反應的內在機制之一。其他途徑，包括PRC2和β-連環蛋白，也可能發揮重要作用。

目前正在測試許多結合免疫療法和靶向治療的臨床研究，包括PARP抑制劑，ALK抑制劑，PI3K抑制劑，JAK1抑制劑，多靶點酪氨酸激酶抑制劑TKIs，抗VEGF-R抗體，HDAC抑制劑，BTK抑制劑，BRAF抑制劑和MEK抑制劑(表1)。這些研究不僅需要解決靶向治療對腫瘤PD-L1豐度的影響，還需要解決與ICI對免疫檢查點抑制劑反應相關的其他因素的影響。例如，JAK1抑制伊曲替尼聯合pembrolizumab的早期臨床試驗數據顯示，腫瘤中CD8 + T細胞浸潤減少，并且反應率低于預期，導致研究中止。

PD-1/PD-L1軸的治療在各種癌癥類型中產生了令人印象深刻的臨床結果。然而，仍然存在的臨床問題是在許多患者中觀察到的主要耐藥性和許多受試者最終發展的繼發性耐藥性。因此，通過腫瘤基因突變或腫瘤抑制基因的缺失更好地理解PD-L1的遺傳，表觀遺傳，轉錄，翻譯和翻譯后調控可能有助于與PD-1/PD-LI聯合開發TKIs。軸。合理的抑制治療方法。觀察結果表明，RTK信號通過PD-LI增強免疫逃逸，TKI和免疫療法的組合可能比單一治療更有效。已經報道了黑素瘤和腎細胞腫瘤之間抑制致癌信號傳導和免疫療法之間的協同作用。將某些激酶抑制劑與抗PD-1結合的免疫療法可能具有缺點，因為激酶抑制降低PD-L1表達，并且與免疫療法組合抑制致癌信號傳導可能比抑制PD-1/PD更有效.LI軸是更成功。 PD-L1對腫瘤免疫逃逸的貢獻可以根據癌癥的類型而變化。由于p53突變體腫瘤中PD-L1的表達增加，p53復合物與ICI的結合也可具有協同效應。增加對腫瘤PD-L1表達的潛在機制的理解將有助于設計合理地與RTK抑制劑，p53恢復劑，CDK抑制劑和抗PD-1免疫療法組合的臨床試驗。